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肠道菌群对哮喘发生、发展的作用

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发表于 2017-9-22 15:52:40 | 显示全部楼层 |阅读模式
肠道菌群失调与过敏性疾病



从目前已有的文献报道来看,患有过敏性疾病的婴幼儿与健康婴幼儿其肠道菌群构成之间存在的差异是十分肯定的。在过敏性疾病高发及低发国家中的健康婴幼儿其肠道菌群构成有所不同;在各自过敏性疾病高发和低发的环境中,患有过敏性疾病的患儿和健康婴幼儿其肠道菌群构成亦有所差别。而且这些差异的发生早于临床症状的出现,说明这样的菌群构成差异现象并不是因哮喘而继发的。这种现象提示了肠道菌群紊乱可能影响免疫系统的成熟与发展,继而增加婴幼儿患哮喘等过敏性疾病的风险。


在Björkstén等人的研究中,过敏婴幼儿其肠道金黄色葡萄球菌、梭状芽孢杆菌所占比例过高,而肠球菌、双歧杆菌以及拟杆菌的含量偏低。在另一项更大的研究中,研究人员检测了健康婴儿及患有过敏性疾病婴儿的粪便标本中不同细菌的代谢产物量,以确定两者之间肠道菌群构成的差别。在过敏患儿粪便标本中发现了较高含量的艰难梭状芽孢杆菌的代谢产物异己酸;而乳酸杆菌的代谢产物异丁酸仅在健康婴儿粪便样本中发现。肠道菌群组成的差别不仅限于细菌种类之间的差异,双歧杆菌的含量在两者之间同样有所区别,而双歧杆菌通常是临床所用益生菌中的主要成份。在几项前瞻性研究中发现,在婴儿期发生过敏性疾病的婴幼儿其出生后一周的肠道双歧杆菌数较少。婴幼儿在生命早期建立肠道菌群的过程中,首先接触的即是母亲的阴道环境,所以有的学者将菌群失调与哮喘发病关系的研究提前到了母亲妊娠时期,以研究在妊娠时的阴道内菌群组成是否影响婴幼儿免疫系统的建立,以及之后是否增加患哮喘等过敏性疾病的风险。Christine等人调查研究了母亲阴道内菌群组成与幼儿童年时发生哮喘风险之间的关系,研究结果发现母亲阴道内葡萄球菌定植与幼儿出生后第5年发生哮喘相关。葡萄球菌并非阴道及肠道内定植的正常菌群,其过度生长可认为是缺乏正常菌群抑制的结果。此发现与Björkstén等人的研究结果相吻合,提示正常菌群失调后外籍菌的异常生长亦可能与宿主的免疫紊乱相关。

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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:55:51 | 显示全部楼层
抗生素相关肠道菌群失调与哮喘发病风险


在临床中引起肠道菌群失调的最常见因素之一即是抗生素的使用。相比于成人的肠道内菌群,婴幼儿的肠道菌群相对脆弱,容易受各种外界环境因素的影响而发生改变。临床抗生素的使用可使婴幼儿肠道内需氧菌生长,而厌氧菌被极大地抑制,引发肠道菌群紊乱。12岁以下患儿在临床静脉使用抗生素后,超过50%发生了不同程度的肠道菌群失调,其中1岁以内婴儿有74.7%出现菌群失调,且程度较重。但从目前的文献报道来看,早期抗生素的使用与哮喘发病风险之间的关系似乎并不是那么明确。

Kickens等人曾对抗生素使用与发生哮喘之间的关系以问卷调查的方式作了相关研究。研究对象为5-10岁的小学生。结果发现与从未使用过抗生素的儿童相比,使用抗生素者其发生哮喘或喘息性疾病的风险升高,尤其是出生后第一年内使用过抗生素者。之后有另一篇类似的调查对此得出了相同结论。但这些研究只提示了抗生素使用与哮喘之间的相关性,并不能说明其因果关系。因为发生呼吸道感染的患儿更容易诱发原有的喘息性疾病或哮喘的发作,此时他们有更多的机会使用抗生素,或者发生喘息性疾病或哮喘的患儿本身就比其他健康婴幼儿更容易或更频繁地使用抗生素,故此两种因素都会在回顾性的调查研究中产生偏倚影响。

一篇关于抗生素使用致喘息性疾病或哮喘的研究对发表于2001年以后的21项相关研究作了系统性地回顾与纵向分析。在研究中抗生素使用对喘息性疾病/哮喘发生的作用在纳入的21项研究中不尽相同。在研究人员去除了上述两个可能的影响因素之后,抗生素使用与喘息性疾病/哮喘发生之间的关系变得非常得微弱。故此篇文献认为抗生素在导致喘息性疾病或哮喘发生方面的作用被有所夸大。甚至于在被纳入这项系统性分析的一项研究显示,生后第1年使用抗生素并不增加患儿5年后特应性疾病如支气管哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等的发生率,同时也不增加持续喘息的风险。

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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:57:57 | 显示全部楼层
儿童急性喘息发作期肠道菌群的变化


喘息是儿童出生之后第一年的普遍症状。虽然说儿童期发生的喘息和哮喘是两个不同概念,但两者之间存在有序贯的、共同的发生机制,也具有相似的临床表现和转归,而且儿童喘息和早期哮喘在临床上也往往难以区分。所以可以认为关于儿童喘息与肠道菌群之间关系的研究对哮喘同样有所启示,减少婴幼儿期喘息的发生率,也就预示着降低儿童支气管哮喘的发病率。近年来有四项相似的研究对相同的研究对象(同为伴有喘息的下呼吸道感染患儿),从不同角度观察了儿童喘息急性发作期肠道菌群(双歧杆菌和大肠杆菌)的变化以及相关免疫状态的改变,其研究结果较为一致。在这些研究中均观察到了儿童喘息急性发作期间存在有免疫系统的紊乱,表现为外周血中IL-4水平升高、INF-γ水平降低,IL-10、TGF-β1水平降低,以及IL-17升高,表明Th1/Th2失衡、调节性T淋巴细胞、Th17细胞等均参与了儿童喘息急性发作的免疫发病机制,与哮喘形成与发展的相关免疫紊乱机制相类似。研究同时发现,喘息急性发作期儿童的肠道菌群结构发生紊乱,表现为双歧杆菌数量减少、B/E值下降,同时B/E比值和Th1/Th2比值、血浆IL-10、TGF-β1水平存在直线正相关关系,这说明肠道菌群平衡与免疫平衡、免疫耐受之间关系密切,在喘息急性发作时两者可能相互影响。但在张爱琴的研究中,未发现喘息急性发作期儿童肠道菌群结构与血浆IL-17水平的直接关系,可能Th17细胞、IL-17与乳酸杆菌、双歧杆菌无直接相关关系。

根据这三项研究的情况来看,目前只能认为喘息发作与肠道菌群失调之间只有相关性,两者之间是否存在因果关系还需要进一步的研究。幼儿喘息性疾病本身可以由呼吸道感染所引起,而呼吸道感染时又可伴随肠道菌群的改变。在张爱琴的研究中提及,下呼吸道感染的儿童,无论其否出现喘息,其肠道菌群均发生紊乱。另外,因下呼吸道感染而发生喘息性疾病的患儿中,绝大部分需要使用抗生素,而抗生素的使用也可以引起肠道菌群的紊乱。虽然在左颖娜的研究中提到,喘息急性发作期儿童应用抗生素,与不应用抗生素者相比,两者在肠道双歧杆菌数量和B/E值之间的差异上没有统计学意义,但不排除与其选择病例的抗生素应用时间较短以及观察样本例数不够大有关。

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