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哮喘的发病机制与“卫生假说”

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发表于 2017-9-22 15:00:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
卫生假说


在各种阐述有关哮喘免疫紊乱的机制中,“卫生假说”得到了广泛关注。“卫生假说”的重要性在于强调环境因素对遗传背景的影响,该学说认为现代卫生和医疗措施创造了一个相对清洁的环境,减少了人们暴露于细菌、病毒和真菌等病原体的机会,引起免疫系统的失衡,导致过敏性疾病的增加[1]。随后卫生假说中的有关环境因素被扩展至西方的生活方式、卡介苗接种、抗生素使用以及肠道感染、肠道正常菌群等。但是已有的研究发现呼吸道合胞病毒(RSV)、人类偏肺病毒(MPV)等一些呼吸道感染对哮喘并无保护作用,甚至呼吸道合胞病毒感染可逆转卡介苗(BCG)对哮喘的保护作用[2]。因此,现在的“卫生假说”更注重呼吸道感染以外的因素,如肠道感染和肠道菌群等。


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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:02:07 | 显示全部楼层
哮喘的免疫学发病机制

2.1 Th1/Th2平衡

最早被提出用于解释“卫生学说”的免疫学机制是Th1/Th2平衡学说,该学说认为哮喘等过敏性疾病是由Th2细胞介导的对变应原的一种变态反应。IFN和IL-4分别为Th1和Th2的特征性细胞因子。IFN-α、IL-12可促使活化的Th0向Th1方向发育,IL-4则促使Th0向Th2方向发育。Th1细胞和Th2细胞所产生的细胞因子可相互制约彼此的表型分化及功能。机体暴露于环境中的细菌内毒素、结核杆菌和病毒感染引发的自然免疫可产生IFN-γ、IL-12、TNF-β等Th1型细胞因子,促使Th0细胞向Th1细胞方向分化,下调Th2型反应,从而减少哮喘等过敏性疾病发生的风险。但目前亦有很多证据并不支持Th1/Th2平衡学说。有研究表明,哮喘患者接受特异性变应原刺激后,不仅启动Th2细胞反应的转录因子表达增强,启动Th1细胞反应的转录因子的表达同样也有增强。由此可见,基于Th1/Th2平衡的“卫生学说”并不能完全解释哮喘发生的免疫失调机制。

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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:02:54 | 显示全部楼层
2.2 调节性T细胞

调节性T淋巴细胞是具有调节功能的T淋巴细胞亚群,可由Th0细胞分化而来,与Th1细胞和Th2细胞有所不同。调节性T淋巴细胞产生的免疫抑制作用是诱导产生气道免疫耐受的重要因素。调节性T淋巴细胞可通过分泌免疫抑制因子IL-10和TGF-β以及接触抑制、竞争生长因子等多种机制对效应性T淋巴细胞产生抑制作用。由于优越的卫生条件以致缺乏细菌等微生物的暴露,减少了病原体刺激调节性T淋巴细胞的可能性。呼吸道过敏症的小鼠模型证明调节性T淋巴细胞对哮喘的控制是必需的。在抗原攻击被致敏的小鼠之前将调节性T淋巴细胞继承性转移至其体内可以抑制过敏性疾病的发生。另外,将调节性T淋巴细胞继承性转移至发病初的小鼠体内可以抑制已有的炎症。而临床研究表明,哮喘患者的血液和痰液中Th2细胞数量增加,调节性T淋巴细胞和Th1细胞的数量减少,并且疾病恶化过程中调节性T淋巴细胞的抑制活性受损。

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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:04:03 | 显示全部楼层
2.3 Th17细胞



Thl7细胞是近年来新发现的一种CD4+辅助性T淋巴细胞,与Th1细胞、Th2细胞、调节性T淋巴细胞一起构成CD4+T淋巴细胞的4个主要亚群。Th17细胞可由Th0细胞在TGF-β、IL-6的刺激下分化为成,通过分泌IL-17、TNF-α、IL-6、IL-21、IL-22等细胞因子发挥免疫调节作用,其中主要的细胞因子是IL-17 [13]。IL-17可促进支气管纤维母细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的活化,促使中性粒细胞在气道局部浸润、增殖,加重气道的炎症反应[14]。Wakashin等人的研究[15]发现,Th17细胞与Th2细胞的协同作用显著增强了气道的高反应。而在临床研究中,在哮喘患者的痰液、外周血及支气管肺泡灌洗液中均可检测到明显升高的IL-17[16][17]。这些都提示了Th17细胞及其细胞因子在哮喘的发病机制中具有重要作用。

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 楼主| 发表于 2017-9-22 15:05:38 | 显示全部楼层
2.4 树突状细胞

近年来越来越多的证据表明,抗原提呈细胞尤其是树突状细胞在哮喘Thl/Th2失衡的免疫机制中起了关键性作用。树突状细胞不仅可以活化CD4+T淋巴细胞,而且可以决定Th0细胞的分化方向。在抗原递呈过程中,树突状细胞分泌IL-12的水平是决定T淋巴细胞分化方向的关键因素。与巨噬细胞产生的IL-18一起,高水平IL-12在IFN-γ条件下可促使Th0细胞向Th1方向分化,而低水平的IL-l2在IL-4条件下可促使Th0细胞向Th2方向分化。IFN-γ可由微生物抗原或树突状细胞直接刺激NK细胞产生。细菌成分中的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、肽聚糖(peptidoglycn),细菌DNA中非甲基化的胞嘧啶-鸟嘧啶核苷酸(CpG-DNA),热灭活的李斯特杆菌等都可使树突状细胞产生IL-12增多,从而使Th0细胞更易于向Th1细胞分化。临床研究亦表明,哮喘患者外周血中的树突状细胞分泌IL-12、IL-10减少,同时T淋巴细胞释放IFN-γ减少、IL-4增多,提示过敏性哮喘患者树突状细胞存在缺陷,使得原始T淋巴细胞向Th2方向分化。

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