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楼主: 微生态

为什么会得癌症?这是关于癌症的最强深度科普

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 楼主| 发表于 2017-9-13 16:26:41 | 显示全部楼层
十、溶瘤病毒,以毒攻毒还是毒上加毒



最近中山大学的颜光美教授研究小组火了,因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文,阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长,而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道,认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件,还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。



好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说:溶瘤病毒是真实存在的,现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨,合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水:M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱,这种学术化研究离临床还非常遥远,类似这样的论文每年至少好几百篇,能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。



我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏:传话。(一群人站成一排,第一个人开始说一句话给第二个人听,第二个给第三个人听,一个个传下去,等到最后一个人再说出来,经常让人捧腹大笑)



第一个(颜教授团队)说:M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用,对正常细胞影响比较小,在'少数几种小鼠肿瘤模型'的体内实验中,能'减缓'肿瘤生长,对小鼠没有'太强'的毒性。(1)(大家注意一下引号里的内容,这些修饰词对科学严谨性至关重要)



第二个(有些科学素养的媒体)说:中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞,对正常细胞无毒副作用!



第三个(基本没有科学素养的媒体)说:中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。



第N个(无名真相群众)说:中国科学家发现天然抗癌病毒,人类将攻克癌症,有望冲击诺贝尔奖!(这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的)






颜教授现在也是骑虎难下了,今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验(再感叹一下中国速度),3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去,只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架,认真,仔细,科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献,但是前提得是”靠谱“。



好了,回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus),到底是个神马东西,现在临床到什么地步了?



所谓溶瘤病毒,并不是特定的一种病毒,而是指一类倾向于感染肿瘤细胞,同时在癌细胞里面能够大量繁殖,最终让肿瘤细胞裂解,破碎,死亡的一类病毒。需要说明的是,溶瘤病毒也会感染正常细胞,只是因为各种原因,它们对正常细胞毒性弱很多。


用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法,100多年以前,有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后,癌症细胞会减少(4,5)。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞,所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒,但是结果很惨淡,有效的例子极少,而且多数病人都被严重感染,甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“,成了“毒上加毒”,这个狂野的想法也就暂时搁浅了。


这些年的研究也远非浪费,在无数的失败中,人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒,也可以有溶瘤的效果,于是大家开始尝试人体内不致病的病毒,比如腺病毒,或者动物身上的病毒,比如鸡病毒,鸟病毒,猪病毒,狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限,但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别,所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。

另外,大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好,但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别,然后清除掉了,能到达肿瘤部位的微乎其微。



在后面的三,四十年,虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒,但是受到科学和技术的限制,一直无法突破瓶颈。



直到1990年后人们能够对基因进行改造(传说中的转基因),曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒,有很多的好处:



1、去掉病毒里的毒性基因,让它更安全。



2、给病毒的表面加上特殊蛋白,可以更特异地识别癌细胞。



3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后,不仅能杀死癌细胞,而且能激活免疫系统,形成更长期持久的治疗效果。



总之,溶癌病毒是很古老,很有意思的概念,但临床效果一直很有限。在过去的100多年,这个概念几起几落,但是最近确实有一些临床突破,尤其是和免疫治疗结合以后,也许能产生意想不到的疗效,我们一起拭目以待。至于M1,我现在只能祝它好运了。




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 楼主| 发表于 2017-9-13 16:28:51 | 显示全部楼层
十一、免疫疗法,抗癌药物的第三次革命






这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生,科研工作者,病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破! 《科学》杂志给予评论:“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ (今年是癌症治疗的一个重大转折点,因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功!)



在过去的20年,也有很多别的抗癌新药,为什么大家对”免疫疗法“特别推崇?



因为这是一次革命!



免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果,而且会革命性地改变治疗癌症的理念。



现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:



第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物(cytotoxic chemoherapy),现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种,机理各有不同,但是无论机理如何,它们作用都是杀死快速分裂的细胞,因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞,因此化疗药物在杀死癌细胞的同时,也会杀死大量人体正常分类细胞,这就是为什么化疗对骨髓细胞,肝细胞,消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制:太少药物不能起到杀死癌细胞的作用,太多药物会产生过于严重的副作用,对病人造成”不可逆伤害”,乃至死亡。



第二次革命出现了!



格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好,就是因为它对正常组织的毒性小,“治疗指数“比较高,病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用,因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物,可以预见在未来10年,应该会有几十种新的靶向药物上市。


第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功!



免疫疗法,相对传统化疗或靶向治疗,有一个本质逻辑区别:“免疫疗法”针对的是免疫细胞,而不是癌症细胞。



以往,无论手术,化疗还是放疗,我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题:(一)化疗,放疗都是杀敌一千,自损八百的勾当,在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体,包括大大降低免疫抵抗力。(二)每个病人的癌细胞都不一样,所以绝大多数抗癌药,尤其是新一代的靶向药物,都只对一小部分病人有效。(三)癌细胞进化很快,所以抗药性很容易出现,导致癌症复发率很高。



”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞,目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷,”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势:(一)它不直接损伤,反而增强免疫系统。(二)可以治疗多种癌症,对很多病人都会有效。(三)可以抑制癌细胞进化,复发率低。







2011年,百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛)。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜,原因是它虽然增加了病人生存时间,但很多病人对它没有反应,而且它的副作用比较厉害,看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年,作用于相同靶点PD-1的两个新药物,施贵宝的nivolumab(商品名:Opdivo)和默沙东的pembrolizumab(商品名:Keytruda),发布了令人震惊的临床效果:在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人(多数癌症已经转移)身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年!要知道,这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间,而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)!

这就是第三次革命!



目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市,用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试,早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果,我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究,在更多的人力,物力和政策支持下,希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。

整个社会都在拭目以待。






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