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【转】肠道菌群与肠道辐射损伤的关系及其机制研究进展

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发表于 2017-8-31 10:25:03 | 显示全部楼层 |阅读模式



许洋, 杨彦勇, 高福            

[摘要] 近些年,越来越多的研究人员开始重视肠道菌群与人体健康的关系,并试图探讨其在辐射损伤中的作用。越来越多的证据表明,正常的肠道菌群通过Toll样受体、免疫途径和炎症反应等维持人体的健康。改善肠道菌群、调节菌群的平衡已作为治疗某些疾病的手段之一。本文综述肠道菌群与肠道辐射损伤的关系和机制,以期为放射性肠炎及其他疾病的治疗提供理论依据和指导。
[关键词] 肠道菌群     辐射损伤     Toll样受体   
Progresses on mechanism of the relationship between gut microbiota and radiation injuries
Xu Yang, Yang Yanyong, Gao Fu            
[Abstract] Recently, researchers have paid attention to the relationship between gut microbiota and human health and attempted to investigate the effect of gut microbiota on radiation injury. More and more evidence showed that normal gut microbiota could maintain human health through Toll-like receptors, immune system and inflammatory reaction. Improvements of gut microbiota spectrum and its balance have become an effective strategy for the treatment of certain diseases. This paper reviewed the relationship between gut microbiota and radiation injury and underlying mechanisms, in order to provide novel theoretical evidence and guideline for the therapy of radiation enteritis and other diseases.
[Key words] Gut microbiota     Radiation injuries     Toll-like receptors   

肠道菌群是人体内最大最复杂的微生态系统,其失衡紊乱会引发严重疾病,甚至导致肿瘤的发生[1]。随着肠道菌群宏观组学的进展,越来越多的人开始研究肠道菌群,肠道16SrRNA检测技术的应用更让分析肠道菌群变得快速便捷。腹部放疗后,肠道菌群的改变在肠道辐射损伤中起重要作用[2],是否可以通过改变菌群来改善肠道辐射损伤情况需要进一步研究。本文旨在通过分析辐射和肠道菌群的相关关系,寻找对辐射损伤更有效的治疗手段。

一、 肠道中的微生物菌群及其作用

一个成年人肠道内定植的菌群达400~500种,总量有1014个集落形成单位,相近于人体体细胞数量的10倍,而肠道微生物宏基因组测序证实,人类肠道微生物基因数目是人类基因的150倍[3]。菌群的平衡能够降低肠道致病菌的定植,抑制其与肠道上皮细胞结合和侵入,促进肠上皮细胞分泌防御素及IgA[4]。肠道菌群在肠道黏膜表面形成一道保护性的生物屏障,抑制病原菌的过度增殖和病毒感染[5];促进先天免疫和获得性免疫的发育和维护免疫系统的正常功能[6];调节胃肠道运动,参与三大营养物质的代谢,参与维生素的合成,影响脂肪的吸收和分布等[7]。

二、 辐射对肠道的损伤及对肠道菌群的影响

1.肠道放射性损伤:放射治疗作为腹部肿瘤治疗的一个重要手段,经常波及肠道器官,导致严重的放射性肠炎,尤其在妇科肿瘤及前列腺肿瘤放疗中可发生于肠道任何节段,是常见的放射性损伤,发生率为5%~17%。肠道组织在受照后,肠干细胞的死亡导致更新障碍的同时,上皮下间质血管的受损可使局部形成血栓,引起缺血和炎症因子失衡,最终导致肠道屏障和吸收功能的严重受损;同时,肠道内菌群严重失衡,影响辐射损伤患者的预后。条件致病菌也通过破损的肠黏膜屏障侵入体内,引起肠源性感染、内毒素血症、败血症等。

2.辐射对肠道菌群有重要影响:在切尔诺贝利核事故后,研究人员调查了75名生活在周边的儿童盲肠内的细菌情况,发现其中61名儿童盲肠内的肠杆菌、肠球菌、乳酸菌和双歧菌比正常对照组显著减少[8]。有研究人员通过对小鼠盲肠60Co辐照前后的分析,发现腔内与膜上的肠杆菌、肠球菌在辐照后异常增殖,而乳酸杆菌、双歧杆菌均显著降低[9],辐射损伤状态下肠道专性厌氧菌数量明显减少,肠杆菌与双歧杆菌比例倒置。大小肠内主要的菌群是拟杆菌门和厚壁菌门,通过核糖体数据库,也检测到了放线菌门、变形菌门、螺旋体门、脱铁杆菌门、软壁菌门、疣微菌门和一些其他没有分类的细菌。小肠比大肠含有更多的放线菌门和变形菌门细菌。经过辐照后,大小肠内疣微菌门、拟杆菌门和变形菌门增多,厚壁菌门和放线菌门在受照后减少,但是在大小肠内其变化程度不同。例如,拟杆菌门在大肠内增加约4%,而拟杆菌门在小肠内增加18%[10]。此外,对细菌的定量检测,也被用来作为衡量肠道辐射损伤程度的标志物[11]。

三、 肠道菌群调控小肠辐射损伤及其机制

1.肠道菌群通过TLR信号通路产生辐射抵抗:文献报道,激活TLR2、TLR4和TLR5受体具有防护电离辐射损伤的作用,而TLRs的配体主要为细菌的不同组分。有研究发现,肠道菌群还可以通过TLR9影响胆汁酸受体(FXR)、代谢通路和宿主的免疫应答[12]。Toll识别细菌及其产物,随后激活NF-κB转录因子家族来调节肠道内稳态。通过激活Toll受体,会改变肠道隐窝上皮细胞凋亡和辐射暴露后的生存情况。通过NF-κB,调节下游的ATM和BRCA2,激活同源重组途径,参与DNA损伤修复[13]。此外,其下游效应基因Sod2也被证实具有辐射防护作用[14]。研究表明,细菌及其产物也可通过AP-1蛋白保护肠道上皮细胞免受辐射诱导凋亡[15]。肠道内源性菌群还可以通过激活Toll样受体,调节Apex2、Gadd45β和Rad21等DNA损伤修复相关基因的表达,减轻肠道黏膜的损伤[16],提示肠道菌群可以降低宿主患DNA损伤所导致癌症等疾病的风险。TLR通道同样能加强上皮屏障紧密连接的完整性,抑制肠道炎症,维持肠道稳态,影响隐窝细胞的增殖和凋亡[17]。

2.肠道菌群与肠道免疫系统:肠道免疫系统由丰富的淋巴组织构成,其对辐射具有高度敏感性。肠道在经过辐照后,免疫功能受到破坏,免疫细胞严重失衡。正常情况下,微皱细胞能将菌群的信息通过转吞胞作用传递给淋巴集结中的抗原提呈细胞;同时,固有层的树突状细胞(DCs) 直接伸出突触来接收肠腔内的菌群信号[18]。这两种信号传导细胞会激活免疫系统,释放免疫活性物质,实现肠道菌群对肠道免疫屏障的调控。肠道菌群是机体免疫系统发育、成熟的重要外在推动力,维护Th1/Th2平衡,修饰免疫应答,诱导免疫耐受[19],调节Treg和Th17细胞的产生和分化[20]。肠道菌群也可通过活化树突状细胞促进肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子的合成。Christensen等[21]发现, 所有乳杆菌都能上调细胞表面分子MHC-Ⅱ和CD86的表达,促进DCs成熟。成熟的DCs可通过病原相关分子模式对外源病原菌进行识别[22]。可见,肠道菌群在肠道的辐射损伤中,能够激活免疫通路,维持免疫细胞平衡,抵抗辐射对肠道的损害。

3.肠道菌群与炎症反应的关系:肠道经过电离辐射后,将产生大量的炎性因子,而肠道菌群对炎性因子具有重要影响。一方面,电离辐射后肠道菌群的紊乱会改变炎性因子释放,如Wnt、Notch、TGF-β等,使肠道黏膜反应机制异常,降低黏膜上皮细胞的自我更新[23],加重肠道损伤。肠道菌群紊乱会过度激活转录因子NF-κB和STAT3,影响肠道组织修复和免疫稳态[24],也会激活MAPK和Akt/PKB通路,影响肠道细胞的有丝分裂和生存,导致肠道黏膜上皮损伤加剧[25]。但另一方面,部分炎性因子可以促进组织的修复。研究表明,限制微生物群的老鼠,会下调细胞外诱导炎症免疫反应[26]。而对于辐射导致的DNA损伤修复,也可以通过微生物引起的亚临床炎症反应启动适应性免疫反应来进行[25]。所以,肠道菌群与肠道辐射后炎症因子的产生和后期的修复密切相关。

4.肠道内分泌与菌群相互影响:小肠隐窝潘氏细胞分泌的隐窝素4(Crp4) 作为一道抵御微生物入侵的天然免疫屏障,当受照后,潘氏细胞分泌Crp4增多,促进对肠道致病菌的杀伤[27]。小肠受到电离辐射后,IgA的分泌增加可以降低致病菌在黏膜表面的附着,中和细菌毒素,限制致病菌的繁殖维持肠道菌群的平衡。肠道受到辐照后,其上皮细胞分泌的前列腺素可通过环氧合酶-1途径减少肠道隐窝放射损伤,也可通过质膜G蛋白偶联受体EP2介导AKT的激活,抑制BAX迁移至线粒体,减少细胞凋亡[28]。

5.对机械屏障的调控:电离辐射可以导致肠道机械屏障的破坏,使其通透性增加,造成机体损伤,而肠道菌群通过多种途径对肠黏膜机械屏障进行调控。肠道中的大肠杆菌可以通过上调紧密连接蛋白(ZO) 的表达,降低肠上皮的通透性[29]。Lindfors等[30]在乳糜泻患者治疗的研究中发现, 双歧杆菌可上调ZO-1表达,对结肠上皮细胞间紧密连接产生修复作用。同时,肠道正常菌群可抵抗病原菌的定植,肠道黏液层中的糖蛋白可与病原菌竞争肠上皮细胞中的黏附素受体从而抑制病原菌在肠道内的黏附。乳酸杆菌甚至能将90%的猪霍乱沙门氏菌和68%的大肠杆菌从定植部位移除[31]。此外,肠道菌群可以产生短链脂肪酸,为肠道黏膜提供能量,改善组织的局部供血,促进肠上皮细胞的修复和增加胰液中胰酶的分泌量,成为促进肠黏膜修复和生长的主要途径[32]。可见,一定程度上,辐射后肠道菌群发挥着缓解肠道黏膜屏障受损,抵抗疾病的作用。

另一方面,肠道菌群在辐照情况下会加重肠道的损伤。Crawford和Gordon[33]发现,无菌小鼠与普通小鼠相比,抵抗辐射损伤的能力更强。在同等放射剂量下,无菌小鼠死亡率会明显减低,小肠绒毛间质内血管内皮细胞及淋巴细胞的凋亡也明显减少。其次,肠道辐照后结构及其免疫功能的破坏会使肠道内致病菌更易于侵犯机体组织,加重肠道和整个机体的损伤程度。所以,肠道菌群对肠道组织及整个机体的影响仍无法明确,有待更多深入的研究。

四、 益生菌对肠道辐射损伤的治疗作用

目前,在对放射性肠炎的治疗发展中,逐渐将重心转移到对肠道菌群的管理上。其中,益生菌作为能改善宿主微生态平衡而发挥有益作用的活菌制剂及其代谢产物,通过改变肠道内细菌的比例,改善肠道免疫功能,预防和治疗放射性肠炎[34]。针对腹泻的患者补充益生菌有助于平衡肠道菌群及恢复正常的肠道pH值,缓解腹泻症状,发挥预防细菌移位、保护肠黏膜的作用[35]。Chitapanarux等[36]在临床随机对照试验中,发现了乳酸菌联合双歧杆菌在预防盆腔放疗中放射性腹泻的良好功效。肠道益生菌在放射性肠炎所致的腹泻的预防和治疗方面展示出了良好的应用前景。流行病学调查和体内基础研究表明,益生菌同时具有抗肿瘤效应[37-38],对肠道辐射损伤的后期并发症也起到了预防和治疗作用。

五、 展望

肠道微生物是一个与人体相关的庞大系统,越来越多的学者将目光转向了微生物群与人体的关系上[39],随着16SrRNA基因检测技术的应用及肠道微生物宏基因组学计划的开展,人们对肠道微生物有了更深的认识。从目前的研究来看,肠道微生物群作为一个新颖的生物标志物,在一定程度上能够衡量暴露人群受辐射损伤及其他疾病的风险,也可用来解释生物放射效率的变异性及异常免疫反应。放疗作为治疗盆腔肿瘤的一种手段,不可避免地影响肠道功能及其内部的微生物菌群,而肠道菌群的紊乱又能引起肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、炎症性肠炎、胃肠道癌症和自身免疫性缺陷等疾病[40],也与多种中枢疾病相关[41]。对肠道菌群的研究,要从研究单一菌种的基础上,过渡到对多菌群、多信号通路的相互作用上来,并不断地深入下去。由于肠道菌群的复杂性和多变性,更需谨慎对待和利用,更希望在未来,能够高效、精确地利用肠道菌群预防和治疗肠道辐射损伤和其他疾病。

利益冲突 本人与本人家属、其他研究者,未因进行研究而接受任何不正当的职务或财务利益,在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 许洋负责收集文献和撰写初稿;杨彦勇修改、补充论文;高福负责拟定写作思路,指导撰写文章并最后定稿

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